Forschung Unterausschuss AIDS-Impfstoff Sitzung

HERZLICH WILLKOMMEN

Update auf DAIDS Gestützte Grund und vorklinische Vaccine Research

Der AIDS Vaccine Research Subcommittee (AVRS) traf in öffentlicher Sitzung am 8-9 Februar 2011, an der Bethesda Nord Marriott Hotel in Bethesda, MD.

AVRS Mitglieder anwesend: Nancy Haigwood (Vorsitz), James Bradac (Geschäftsführer), Jay Berzofsky (ex officio), Deborah Birx, Satya Dandekar, Jeffrey Lifson, Douglas Nixon, Nina Russell, George Shaw und William Snow.

Clinical Trials Network Initiative

Otherernment Personal teilnehmen

HIV-Impfstoff-Strategie und Aktivitäten von der Gates-Stiftung

Lautsprecher

Nancy Haigwood rief die Sitzung um 08.30 Uhr bestellen und bat die Mitglieder des Ausschusses und die anderen Teilnehmer sich vorzustellen. Jim Bradac erkannte den Dienst von zwei Mitgliedern, die dem Unterausschuss-Bali Pulendran und Dennis Burton-und drehen sich weg Debby Birx, deren Termin wurde für weitere 3 Jahre verlängert. Er führte auch Alan Fix, der als amtierender Direktor des Vaccine Research Program in DAIDS dient, ersetzt Peggy Johnston, der vor kurzem zurückgezogen hat.

HIV-1 / AIDS-Impfstoff-Pipeline

James Bradac präsentierte eine Zusammenfassung der DAIDS gestützten Forschung, die in den Jahren 2009-2010, Förderinitiativen für 2011 geplant, Gesamtpläne für 2012 und die AIDS-Impfstoff präklinische Pipeline finanziert Zuschüsse AIDS-Impfstoff enthalten. Im Bereich der Forschung Entdeckung Grund Impfstoff, gab es 15 gemacht Auszeichnungen unter theHighly Innovative Tactics Übertragung zu unterbrechen (HIT-IT) Programm; zehn 4-Jahres-R01 Auszeichnungen im Jahr 2009 und fünf Auszeichnungen im Jahr 2010; gab es 34 Auszeichnungen nach dem Grund Impfstoff Entdeckung (BVD) Programm gemacht; zwanzig 5-Jahres-R01 Auszeichnungen im Jahr 2009 und vierzehn Auszeichnungen im Jahr 2010; und es gab drei U19, Kooperationsvertrag Zuteilungen im Rahmen des B-Zell-Immunologie Partnerschaften Programm im Jahr 2010. Darüber hinaus gab es sechs Auszeichnungen gemacht unter dem Phased Innovation Award (PIA) Programm und 3 Zuteilungen im Rahmen der HIV-Impfstoff-Forschung und Entwicklung ( HIVRAD) Programm im Jahr 2010.

Im Jahr 2011 wird das HIT-IT, BVD und B-Zell-Immunologie Parnership Programme nicht aktiv sein. Allerdings theernment wird eine neue Mechanismen und Prävention der sexuellen Übertragung von HIV / SIV-Programm und ein neues Consortia für AIDS-Impfstoffforschung in nicht-menschlichen Primaten starten (NHP) Programm im Jahr 2011. Im Jahr 2012 wird die Phased Innovation Awards (R21) ersetzt werden durch eine neue R01 programInnovation für HIV-Impfstoff-Entdeckung (IHVD). Es gibt Pläne, die Corsortia für AIDS-Impfstoffforschung in nicht-menschlichen Primaten im Jahr 2012 readvertise, aber threre ist eine Möglichkeit, dass diese Initiative nicht die Abteilung entscheiden gestellt werden sollten zwei Auszeichnungen von der 2011-Initiative zu finanzieren. Schließlich wird das neue Zentrum für HIV / AIDS-Impfstoff-Immunologie und Immunuogen Entdeckung (CHAVI-ID) Zuschlag erteilt, die aktuelle CHAVI Auszeichnung ersetzen, die im Jahr 2012 ausläuft.

IAVI Impfstoff-Entwicklung Pipeline: Next Generation Vektoren

Zwei wichtige Forschungstreffen von DAIDS unterstützt werden auch für 2011-Workshop geplant über die Definition von Angeborene Immunantworten durch Functional Genomics am 8. Juni und eine B-Zell-Workshop im August.

Alan Fix diskutiert die Erneuerung des HIV Vaccine Trials Network. Es werden drei Auszeichnungen-für sein Operationen, Laboratorien und Datenerfassung und Analyse-und 2011 wird die Zugabe von Netzen für die Impfstoffforschung bei Tuberkulose (TB) und Hepatitis-C-Virus (HCV) zu sehen. Das Netzwerk wird auch weiterhin Phase 1, 2 und 3-Studien zu verfolgen Impfstoffkandidaten zu bewerten und Immun Korrelate untersuchen. Es wird einen neuen Schwerpunkt auf die Zusammenarbeit mit anderen Präventions Modalitäten und auf der Anziehung und Betreuung von neuen Ermittler sein. Reviewer wurden mit einem neuen Schwerpunkt beeindruckt auf “rechts-Sizing” das Netzwerk und auf Zusammenarbeit (und Budget-Sharing) mit anderen Disziplinen und Krankheiten.

In der Diskussion, die darauf hingewiesen, AVRS Mitglieder und andere Teilnehmer gefolgt, dass die TB-Gemeinschaft, insbesondere wird eine wichtige Quelle von Know-how und Mitarbeiter sein. Es ist natürlich ein ständiger Bedarf die Tätigkeit des Netzes mit denen anderer Nationen und Nichtregierungsorganisationen zu koordinieren. Rückläufige Budgets wird ein Problem für alle Netzwerke, aber Fix geht nicht davon aus, die Notwendigkeit, mehr als eine bestehende Netzwerk zu eliminieren. Es wird wahrscheinlich eine verstärkte Konzentration auf die integrierte Vermeidung Initiativen, darunter nicht nur Impfstoffe, sondern auch Mikrobizide, PrEP und andere Modalitäten.

José Esparza beschrieb die Gates-Mission als “wissenschaftliche Lösungen für die menschliche Gesundheit geliefert”, mit dem langfristigen Ziel der Häufigkeit zu reduzieren und die Lebenserwartung erstrecken. Als Ergebnis ist der Fokus auf translationale Forschung, die Mission zu unterstützen. In Bezug auf Impfstoffe, bedeutet dies einen Kandidaten mit einem hohen Wirkungsgrad (z.B. 70 Prozent) und eine breite Abdeckung (z.B. 40 Prozent). Geographisch ist der Fokus auf den Armen, hoher Inzidenz Länder von Afrika südlich der Sahara. Gates möchte ein Follow-up zu RV144 zu sehen, aber sie möchten auch Studien mit neuen Kandidaten und neuen Modalitäten sehen, die Effizienz zu steigern und die Kosten der Behandlung zu senken. Das neue Konzept Pipeline RFP, im Jahr 2010 ausgegeben wird, soll die Produktentwicklung und Evaluation in vier Bereiche zu diversifizieren

Antragsprüfung ist für April 2011 mit den Plänen zwischen 20 und 30 Projekte mit bis zu $ ​​1 Million pro Jahr für bis zu 4 Jahren zu finanzieren.

Michael Pensiero führte eine Überprüfung der Frühphasenforschungsprojekte aus dem DAIDS unterstützten Impfstoff-Pipeline. Er stellte fest, dass die Arbeit an zusätzlichen Adenovirus (Ad) Vektoren in der nächsten AVRS Tagung vorgestellt werden.

Louis Picker erklärte, dass, weil Impfstoffe in der T-Zelle arbeiten müssen “funktionale Landschaft”, die meisten von ihnen auf den frühen Phasen der Immunantwort konzentrieren (dh zentrale Speicher) und aus diesem Grund sind in der Regel langsam zu replizieren (14 Tage oder mehr Beitrag -Challenge) und nonpersistent. Die wirkliche Witwe Gelegenheit zu blockieren HIV-Infektion ist in den ersten Tagen nach der Herausforderung, und für diese eine Strategie, die auf Effektor-Speicher erforderlich ist.

CMV hat tobe sich als eine der besten Induktoren der Effektor-Speicher und NHP Studien haben die Geschwindigkeit, Spezifität und Ausdauer dieser Reaktion bei der Kontrolle der frühen Infektion nachgewiesen. Schutz dauert 52 Wochen oder bis der Obduktion und kann erhöht werden. Dies weist auf die Erwünschtheit der TEM-vermittelte Reaktion, sowie durch TCM Zellen stimuliert Antikörper; die Frage ist, ob wir eine CMV-basierten Impfstoff entwickeln können, die bei schwangeren und / oder immunsupprimierten Empfänger sicher sein würde. Forscher derzeit eine Vielzahl von replikationsdefizienten CMV machen als Vektoren zu testen.

Als Antwort auf Fragen, fügte Picker, dass CMV nicht der einzige Weg ist, eine TEM-Antwort, und dass die Eradikation der Infektion kontinuierliche Überwachung erfordert und zu erzeugen, wie kurzfristige Wirksamkeit. Die Herausforderung Dosis in dieser NHP Studien verwendet wurde, relativ gering; insbesondere wurde wiederholt Herausforderung erforderlich, um alle Tiere zu infizieren. Herausforderung war homolog und Kosten hat bisher die Studie mit einer heterologen Herausforderung verboten zu wiederholen. Allerdings Schutz scheint sehr breit zu sein und würde wahrscheinlich heterologe Herausforderung standhalten. Dieser Ansatz verspricht Erwerb zu verhindern; die Herausforderung besteht darin, sie in 100 Prozent der Tiere funktioniert und es ist sicher für den Menschen machen.

Wayne Koff vorgeschlagen, dass es eine Kombination von Antikörpern und zellvermittelten Immunantwort auf eine Infektion verhindern Neutralisieren nehmen könnten. IAVI ist Voruntersuchungen in einem breiten Spektrum von viralen Vektoren-replizierenden, abgeschwächt, und replikationsdefizienten-einschließlich Ad26 und Ad35, CMV, Sendai-Virus (SeV), Hundestaupevirus (CDV), rekombinante vesikuläre Stomatitis-Virus (RVSV) leitet, und adeno-assoziiertem Virus (AAV). Eine kleine Phase-1-Studie eines CMV-Impfstoff in seropositiv Männchen ist im Gange in Oregon, mit im Jahr 2014 den erwarteten Ergebnissen; Kleintiertoxikologie ist im Gange mit anderen Kandidaten.

Als Antwort auf Fragen, erklärte Koff, dass die Ermittler nach hinten von den gewünschten Antikörper arbeiten, um zu bestimmen, ob sie eine persistente Vektor benötigen laufenden Immunogen Exposition zu gewährleisten. Die Reifung der Antikörperantwort ist ein zentrales Anliegen und wird in NHP wird untersucht. In NHP, wird die Verwendung von DNA-IL-12-Boost nicht erscheinen Replikation des ursprünglichen Ad-Vektor zu blockieren, und es wird eine zwei- oder drei log Reduktion der Viruslast, die nicht mit dem Vektor oder steigern allein gesehen.

Phil Johnson ‘s-Team arbeitet derzeit einen Impfstoff zu entwickeln, basierend auf Vektor-vermittelte Genübertragung. Der Vektor ein nicht-replizierende Parvovirus, die im ganzen Körper verbreitet, aber nie mit irgendeinem pathologischen Zuständen in Verbindung gebracht worden. Es ist ein sicherer Vektor, bereits in über 80 klinischen Studien getestet Impfstoffen für eine Vielzahl von Erkrankungen beteiligt sind. Demonstrationsprojekte wurden bereits in Mäusen und NHP, und der nächste Schritt wird sein Phase-1-Sicherheitsstudien in at-Risk-Empfänger, mit eskalierenden Dosen von AAV-1-Vektor und einem PG9 monoklonalen Antikörper Gen-Insert durchgeführt. Es könnte besser Vektoren oder Einsätze sein, natürlich, so dass der beste Ansatz bei mehreren Kombinationen zu suchen wäre. Dies sollte schließlich einen Impfstoff erhalten, die sowohl TEM und breit neutralisierenden Antikörper hervorruft.

Als Antwort auf Fragen, sagte Johnson, dass die Ermittler die richtigen monoklonalen Antikörper-diejenigen zu identifizieren, die versuchen, die mit einem breiten Spektrum stören von HIV-Isolaten-aus den Seren von Elite-Controller. Vorbestehende Immunität gegen AAV-1 wird nicht erwartet, ein Problem zu sein, da es viel weniger verbreitet als AAV-2, aber es gibt viele andere Vektoren, die bei Bedarf verwendet werden könnten.

Hildegund Ertl berichtete über die Entwicklung von rekombinanten Adenoviren Schimpansen ADC6, 7 und 9 HIV / AIDS-Impfstoffe. In der indischen Rhesusmakaken, Impfstoffe ADC6 und ADC7 Vektoren und SIV gag und tat Inserts mit erzeugt eine relativ breite Reaktion auf einzelne infektiöse Dosis rektale Herausforderung mit SIVmac239, und eine noch bessere Antwort auf die relevante Toxizität bei wiederholter Verabreichung rektale Herausforderung. Zwei der 10 Kontrolltiere entwickelten SIV-ähnliche Symptome und hatte in den Wochen 8 und 28 eingeschläfert werden; keiner der 20 Versuchstiere hatten hat offenkundige Symptome in Woche 42. Eine neue NHP Experiment Einsätze begonnen mit Knebel und gp160 entwickelt. Die Schlussfolgerung ist, dass AdC Vektoren eine starke, anhaltende Antikörperantwort in NHP induzieren. Kurz gesagt, sind Schimpansen Adenoviren ein vielseitiger, formbar, gut verträglich und potente Klasse von Vektoren.

John Eldridge beschrieb eine Impfstrategie, die beide Antikörper stimulieren würde Infektion und zentralen Speicher zu blockieren sie zu löschen. pDNA IL-12 hat gezeigt, seine Fähigkeit, die CMI-Antwort auf SIV gag in NHP, und die Lieferung mit Elektroporation zu verbessern wurde die Größe, Breite, Dauer und Spezifität des CMI-Antwort gezeigt, zu erhöhen. Replikationskompetenten rekombinanten VSV (RVSV) eine sichere und wirksame Vektor auf die es relativ wenig vorher existierende Immunität in der menschlichen Bevölkerung. Vorläufige Experimente mit NHP HCV zeigte, dass pDNA prime durch RVSV boost folgte der Größe und Breite des CMI-Antwort im Vergleich zu pDNA allein oder pDNA selbst verstärkt erhöht. Klinische Studien sind bereits im Gange, diese Komponenten separat-pDNA und Elektroporation in ACTG 5281 und RVSV in HVTN 090-und der nächste Schritt zu bewerten wird eine Studie (HVTN 087) die Kombination eines Multi-Epitop-pDNA prime mit RVSV Schub sein. Die Toxikologie-Studie für diese Studie ist bereits abgeschlossen, und Einschreibung geplant 4Q2011 zu beginnen.

Shan Lu erklärte, dass DNA eine gute T-Zell-Antwort entlockt, und es ist auch eine gute B-Zell-prime, aber es muss ein Protein-Boost die breitest mögliche Antikörperantwort Dieser Ansatz zu bekommen, ein polyvalentes Schub Verwendung (mit Env-Antigenen aus mehreren großen Subtypen) hat in einer Phase-1-Studie am Menschen Sterilisieren Schutz in NHP und Cross-clade neutralisierende Antikörper produziert.

Um die optimale polyvalenten Formulierung finden, abgeschirmt Ermittler Antigene aus dem zirkulierenden Isolaten und dann verschiedene Kombinationen getestet, zufällig auf den ersten und später rationale Design-Techniken. Das resultierende 5-wertigen Protein-Boost-Formulierung wurde bei gesunden Probanden, die zeigen, Potenz, aber einige Sicherheitsprobleme, einschließlich Hautausschlag und Vaskularisierung getestet. Ermittler für ein sichereres Adjuvans suchen, möglicherweise MPL anstatt QS-21, sowie Möglichkeiten, um die Adjuvans in die Formulierung einzuarbeiten. Fertigungs Studien werden folgen.

Als Antwort auf Fragen, die Lu, dass mit der Kombination von Epitopen Verstärkungs mit jedem von ihnen bessere Ergebnisse erzeugt als separat zu steigern.

Susan Barnett erklärte, dass das Grundstudium erreicht haben präklinische Proof of Concept für Prime-Boost-Impfstoffe, und der nächste Schritt ist auf Haltbarkeit zu arbeiten. Ihre Arbeit konzentriert sich auf die Verwendung von Virus-Replikon-Partikel (VRPs) aus dem Alphavirus, einem sehr kleinen RNA-Virus. VRPs nicht für strukturelle Protein kodieren und somit nicht anti-Vektor-Immunität nicht begegnen, und NHP Studien haben Schutz mit einem VRP prime + Env Schub erzielt. Eine dreiarmige Studie bei nichtmenschlichen Primaten, Test VRPs + Protein im Vergleich zu Protein allein, soll Anfang 2011 mit den Ergebnissen aufgrund Spätsommer 2011 beginnen.

Die Ermittler arbeiten auch an eine verbesserte Auswahl, Kombination und Darstellung kritischer Env-Epitope, die am stärksten konservierten Epitopen umfassen jene, die den höchsten Antikörpertiter und Breite entlocken.

Als Antwort auf Fragen, die Barnett, dass das Protein boost wird in sehr kleinen Dosen verabreicht werden, so klein wie 50 mg für ein einzelnes Protein und sogar noch niedriger für Kombinationen.

Harriet Robinson erklärt, dass der Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) ist ein Zytokin, das immune die Produktion von weißen Blutzellen stimuliert. Es stimuliert auch die myeloischen dendritischen Zellen Retinsäure zu produzieren, die Schleimhautreaktionen hervorruft. GM-CSF ist ein gut untersuchtes Impfstoff-Adjuvans, am besten in vivo produziert und bei kontrollierter Ebenen, um nicht adaptive Reaktionen zu unterdrücken. In NHP Studien führte die Verwendung von GM-CSF als ein Adjuvans in einer signifikanten Verbesserung in Avidität gegen das E660 Env-Protein sowie höhere Titer von neutralisierenden Antikörpern. Sieben von neun Tiere wurden vor einer Infektion geschützt und wird nach einem Jahr und erneut behandelt gesteigert werden. Bisher gibt es keine Anzeichen für okkulte Infektion. Mehrere Mechanismen für den Schutz haben die Hypothese aufgestellt worden. Dies deutet darauf hin, dass GM-CSF eine wertvolle Komponente in einer kombinierten Impfstoff Regime sein könnte.

In Antwort auf die Fragen, fügte Robinson, dass GeoVax so schnell wie möglich bewegt dieses Adjuvans voranzutreiben. Die Teilnehmer erhoben einige Fragen über Virion zu erfassen, ob die Affinität Studien hatten mit gespaltenen oder ganze Protein, Antikörper-Isotypen und andere technische Themen durchgeführt.

Julie McElrath diskutierten drei Herausforderungen in Adjuvantien für den menschlichen klinischen Studien die Bewertung

Poly-IC / LC ist ein gut untersuchtes immunostimulant mit über 30 Jahren klinischer Daten, sondern weil die Sicherheit ist ein übergeordnetes Anliegen führten Forscher eine Reihe von Studien in vitro und in Mäusen, Makaken und Menschen, die Sicherheit von zu bestimmen, Poly-IC / LC als Adjuvans für HIV-Impfstoffe. Diese Versuche bestätigen die Sicherheit und zeigten, dass, verglichen mit anderen Adjuvantien, Poly-IC / LC mehr Antikörper produziert, mehrere polyfunktionelle CD8 + Zellen und haltbarere CD4 + Zellen und Zytokin-Antworten. In Woche 15 in einem Maus-Studien, die Kombination von gp140 und Poly-IC / LC prime + NYVAC Schub sieht das bisher beste. Eine neue NHP Studie ist derzeit im Gange, aufbauend auf den Unterricht in RV144 gelernt und zusätzliche Adjuvans / Impfstoffstudien sind geplant. Eine Studie wird sich mit HIV-1 CN54 Env-Protein in Kombination mit sechs verschiedenen Hilfsstoffen.

Als Antwort auf Fragen, sagte McElrath, dass die Ermittler noch nicht verstehen das Spektrum der Reaktionen in NHP Studien beobachtet, noch verstehen sie alle die Messaging-Mechanismen, die durch Poly-IC / LC initiiert werden.

In der allgemeinen Diskussion, die mehrere AVRS Mitglieder gefolgt, stellte die wichtige Rolle von nicht-menschlichen Primaten (NHP) Studien in diesem Forschungs gespielt. Einige von ihnen wollten wissen, welche Auswirkungen die laufende Reorganisation des National Center for Research Resources (NCRR) verschiedene Primatenforschung und Ressourcenzentren auf den Betrieb von NCRR die haben würde; die Antwort ist noch nicht klar, andernment Personal darauf hingewiesen, dass die Gemeinde warten müssen, wenn die Finanzierung zu sehen betroffen.

Das Treffen vertieft für den Abend bei 05.00

Nancy Haigwood wieder einberufen, die Sitzung um 08.30 Uhr und präsentiert eine kurze Zusammenfassung der Vorträge und Diskussion von Day One und betonte, vielversprechende Daten aus der frühen Forschung und die wachsende Zusammenarbeit zwischen theernment und anderen Spielern in Richtung einer ausfahrbaren Impfstoff zu bewegen.

Barton Haynes, die Sitzung per Telefon kam, gab einen Überblick über den Prozess, der verwendet wird Korrelate des Schutzes vor RV144 zu identifizieren. Pilotstudien von 35 Ermittler werden von 20 Institutionen durchgeführt, verglichen 35 verschiedene Assays von Woche 0 und Woche 26 Proben von 100 nicht-infizierten Probanden (80 geimpften und 20 Placebo), um zu bestimmen, Assays in den größeren Fall-Kontroll-Studie zu verwenden, welche bei 240 geimpft und 41 Placebo aussehen wird eine breite Palette von Assays und Technologien. Dieser Ansatz sollte in der Lage sein, ein oder mehrere Korrelate Risiko zu identifizieren und können Surrogatendpunkte für eine HIV-Infektion zu identifizieren können, aber es ist unwahrscheinlich, absolute Korrelate des Schutzes zu identifizieren, die in weiteren Studien bestätigt werden müssten.

Vector-Mediated Gene Delivery: Ein neuer Ansatz für die HIV-Prophylaxe

Vorläufige Ergebnisse haben drei Regionen von HIV-gp120 identifiziert, in denen neutralisierende Antikörper binden, sowie Antikörper, die die Tötung von virusinfizierten Zellen, Beweise zu fördern, dass die RV144 Geimpften ihre Immunantwort auf funktionelle Env Regionen neu ausgerichtet haben. IgG-Antworten waren auch spezifisch. Jedoch war die Dauer dieser Schutz relativ kurz (weniger als 26 Wochen), und die Antworten waren schwächer als die in VAX003 beobachtet. Diese Ergebnisse werfen weitere Fragen in den Fall-Kontroll-Studien beantwortet werden.

Als Antwort auf Fragen, hinzugefügt Haynes die Fall-Kontroll-Assays wird zwischen 15. März und 15. April mit der Analyse durchgeführt werden, im Mai beginnen 1. Analyse über einen Monat dauern sollte. Dieser Ansatz wird durch die Knappheit der Zellen für die Analyse beschränkt, die eine Prämie auf Assays stellt, die nur eine kleine Anzahl von Zellen benötigen. Alle Folgemaßnahmen zu RV144 sollte so ähnlich, einen Impfstoff wie möglich nutzen, um den Vergleich und die Interpretation zu erleichtern. Die biologisch aktive gD Region wurde als ein vielversprechendes Ziel entstanden, mit mindestens sieben Antikörper, die bis zu einem gewissen Konfiguration gD binden. Die Gründe dafür sind unklar.

Nina Russell stellte fest, dass der Impfstoff Effizienz (VE) in RV144 betrug 60 Prozent nach 12 Monaten aber nur 31 Prozent im Monat 36, und Impfstoff hatte keinen Einfluss auf die Viruslast. Um diese Mängel zu beseitigen, Tore die Schaffung von PPCPP unterstützt, deren Ziele sind die RV144 korreliert Analyse abgeschlossen ist, charakterisieren die resultierende Immunprofil und verbessern oder diese Ergebnisse mit einem neuen Adjuvans und / oder ein Protein Schub nach 12 Monaten erhalten. PPCPP wird auch dieses Proof of Concept bewegen sofort in höheren Inzidenz Bevölkerung zu erweitern, einschließlich der MSM in Thailand und mit hohem Risiko Heteros in Südafrika. PPCPP wird auch so schnell wie möglich die Entwicklung und Bewertung von Produkten der nächsten Generation zu unterstützen. PPCPP umfasst Gates, theernment, HVTN, MHRP, Sanofi, Novartis und Gastland Vertreter; partnershipernance wird derzeit verhandelt.

Jerome Kim, an der Besprechung teilnehmen per Telefon, beschrieben, eine globale Strategie auf RV144 aufzubauen und die Entwicklung einer wirksamen HIV-Impfstoff zu beschleunigen. RV144 erreicht VE von 60 Prozent und einem 12-Monats-Boost- und / oder neue Adjuvans sollte Haltbarkeit zu verbessern. A VE von 50 Prozent oder sogar 30 Prozent, würde erhebliche öffentliche Nutzen für die Gesundheit in Thailand und anderen epidemischen Regionen bieten. In der nächsten Phase wird RV305 versuchen, die Wirksamkeit des Impfstoffs mit einem Protein boost auszudehnen und RV306 versuchen wird, seine Immunogenität mit einem neuen Adjuvans zu erweitern. Neue Phase-2b-Studien sind in der Entwicklung MSM in Thailand und zur Stärkung und Adjuvans enthalten, während es zu Hochrisikogruppen in Thailand und (später) Südafrika erstreckt. Darüber hinaus zukünftigen Studien werden bei Impfstoffen im Rahmen der anderen Präventions Modalitäten aussehen, einschließlich der Beschneidung, Mikrobizide und PrEP. In all dies wird jedoch Ermittler “folgen der Wissenschaft”: Der Korrelate des Schutzes, der von RV144 fließen wird jede Follow-up informieren, mit der nächsten Runde der klinischen Studien im Jahr 2014 zu starten.

James Kublin diskutiert Pläne für Follow-up-Studien in Südafrika, wo HVTN schlägt eine adaptive Ansatz-eine Reihe von Studien, die aufeinander aufbauen, die Wirksamkeit und die Haltbarkeit des Impfstoffes zu verbessern, im Hinblick auf die Zulassung einer neuen Version des Impfstoff. Die aktuellen Pläne sehen eine “Roll Phase 2a / 2b” Studie mit etwa 2000 Freiwilligen in jeder der drei Arme-zwei-Impfstoff und einem gemeinsamen placebo mit einem sequentiellen, adaptive Design, das die Möglichkeit, wieder nach vorne oder mit dem Fahrrad zu beschleunigen erlaubt, je nach Bedarf . Das übergeordnete Ziel ist es, “in der immunologischen Raum füllen”, mit dem primären Endpunkt nach 18 Monaten VE zu sein und die sekundären Endpunkte Haltbarkeit, korreliert und ein Vergleich zwischen den beiden Impfstoffen. Dieser Ansatz verspricht, schnell schwach Impfstoffe auszusondern, und beide VE ebenso schnell Schaden und hoch zu erkennen. Um die Analyse von Korrelate des Schutzes, der nicht infizierten geimpften von einem eliminiert Arm bereichern würde “Crossover-Impfung” in den anderen experimentellen Arm erhalten. Kublin rechnet mit einer raschen Abfolge von Studien, vielleicht ein oder zwei pro Jahr mehr als 4 Jahren.

In der anschließenden Diskussion, die Teilnehmer gebeten, ob der Impfstoff-Pipeline diesen Ansatz unterstützen würde. Noch wichtiger ist, hat die Forschung die Ressourcen und den Willen dieses intensive, sehr kooperativen Ansatz zu unterstützen? Mehrere Redner lobten die derzeitige Niveau der Zusammenarbeit und schlug vor, eine verstärkte Kommunikation und Zusammenarbeit wird zu unerwarteten Entdeckungen führen. Andere lobten die Gelegenheit, in Südafrika näher zu betrachten und einige der gleichen wichtige Fragen stellen, die von RV144 in Thailand befragt wurden. Aber einige Redner wies auf Unterschiede in der südafrikanischen Kontext, einschließlich der wachsenden Verwendung von anderen präventiven Modalitäten, die Anlass zu Störfaktoren geben könnte. Kublin war zuversichtlich, dass Südafrika die Fähigkeit hatte mehrere überlappende Studien von verschiedenen Modalitäten zu handhaben, sowie verschiedene Impfstoffe. Mehrere Redner forderten die Forschungsgemeinschaft für die Ergebnisse der RV144 Fall-Kontroll-Studien zu warten, bevor sie über die nächsten Schritte entscheiden.

Elizabeth Adams präsentiert eine Zusammenfassung eines statistischen Workshop, der am 11. Januar abgehalten wurde für nur solchen adaptiven Design klinischer Studien einen Vorschlag von Peter Gilbert zu bewerten. Die allgemeine Antwort auf diesen Vorschlag war sehr positiv, mit den Teilnehmern das innovative Design und retrospektiven Tests durch Simulationen der Ergebnisse lobten es in früheren Impfstoff-Studien erreicht haben könnte. Sie kamen überein, mit der Behauptung, dass dieser Entwurf schnell schwach Impfstoffe auszusondern könnte, und sie stimmten mit dem Einsatz von Basis Prädiktoren und Crossover-Impfung die Macht der Analyse für Korrelate des Schutzes zu erhöhen.

Allerdings bat die Teilnehmer auch, ob die Überwachung war zu häufig (monatlich gegenüber 6-Monat) und ob es eine ausreichende Begründung für die Assays, die es zu durchgeführt wurden. Sie forderten die Forscher die Versuche zu drei Impfstoff Arme zu begrenzen und ein besonderes Augenmerk auf Störfaktoren und Kovariaten zu zahlen. Der Vorschlag, “roll over” einer Phase-2b-Studie in einer Phase-3 war umstritten, weitgehend becauseernment und anderen Regulierungsbehörden für die Sicherheit und andere Daten für die Zulassung suchen, der nicht von der vorgeschlagenen Entwurf ausbleiben könnte. Vorplanung und sorgfältige Ausführung wäre entscheidend für den Erfolg in einem adaptiven Prozess, der auch ungelöste Fragen zu Rekrutierung, informierte Zustimmung, und unbeabsichtigte Entblindung aufwirft.

Jim Bradac kündigte an, dass die nächste Sitzung des AVRS auf 24-25 Mai an den Natcher Building.Correlatives Daten von RV144 ist, wird bis zum September nicht zur Verfügung, aber der Mai-Sitzung eine Gelegenheit bieten sollte, um Updates auf Schimpansen Adenoviren und auf PPCPP hören. Die Mitglieder sollten andere Themen und Anregungen übermitteln.

Die Sitzung wird um 12.00 Uhr unterbrochen.

Induktion einer spezifischen T und B-Zell-Antworten von replikationsdefekten Chimpanzee- Derived Ad Vektoren Antigene von HIV-1 / SIV Expressing

Verbesserte Antivirale Immunität von pDNA Prime + RVSV Boost-Immunisierung

Aktuelles zur Entwicklung von DNA-Prime-Protein-Boost-HIV-Impfstoffe

Antikörper-vermittelte Schutz vor HIV Mit Env-basierte Impfstoffe

Vermeidung von Infektionen mit einem GM-CSF Co-exprimierenden DNA / MVA SIV-Impfstoff

Entwicklung von Protein Plus Poly-IC / LC adjuvanten für die Prüfung in Kombination mit Pockenvirus-Vektoren

Diskussion

RV144 Follow-Up